内容简介

《系统药理学：原理、方法及应用》共分为三编，19章。主要介绍了系统药理学理论和技术、系统药理学在中医药上的应用、系统药理学方法。
《系统药理学：原理、方法及应用》既可以作为药理学专业的本科生教材或参考用书，也可作为其他相关专业的本科生和研究人员的参考用书。
详细目录见文末。

1.1 系统药理学概念

系统药理学是从系统水平研究药物与机体相互作用及其规律和作用机制的一门新兴学科。即在一个统一的时间-空间多尺度框架下，从分子、细胞、组织、器官、个体、群体以及环境（自然环境和人群）等不同水平上，研究药物治疗疾病时引起机体机能的变化机制，并建立药物对于机体的从微观（分子、生化网络水平）到宏观（组织、器官、整体水平）各层次间作用及相互关联的学科。

1.3 系统药理学研究框架

系统生物学是从系统水平研究复杂生物体系，揭示生物系统内基因、蛋白质，以及生化网络等各组成之间在时间次序和空间位置上的相互关系和系统功能。最近定量系统生物学在细胞内分子网络，如细胞色素P450催化循环^[1]、细菌趋药性的反馈环路、生理节律^[2]、部分信号转导途径^[3]、细胞周期和血红细胞等研究方面都取得了较大进展。此外，其在更大网络水平上也开展了相关研究，例如对表皮生长因子的信号转导通路动力学模拟，实现了对网络路径的复杂表现的预测^[4]。这些工作的最终目的是为建立一个全细胞、全器官模型，乃至一个虚拟人模型提供基础。为了这一目的，必须在更大尺度、不同精度、不同形式、以及不同来源的数据上开展系统整合^[5]。然而这些数据存在着巨大差异，这些无疑也为数学、计算机等领域的技术发展提出严峻挑战。生命体系固有的时间结构、空间结构以及时-空整体的复杂性，决定了传统的单因素、单尺度和孤立系统方法研究的不足。生命体系所呈现的时-空多尺度（multi-scale）特征正在引起科学家们越来越多的关注^[6]。研究发现生命行为会呈现出时间上（从10^-15~10⁸ s）和空间上（从10^-9~10⁶ m）的大尺度跨越。时间、空间状态的多尺度跨越，使得细胞内、外的信号相互作用表现了显著的环境和尺度动力学效应的差异。

生物系统常常涉及到不同过程之间的相互作用，如生化网络与蛋白质转运、染色体动力学、细胞移动或组织的形态学变化的耦合关系。因此，模拟过程常常需要整合多层次模型，而这些模型本身又往往需要整合如基因调控、生化网络、细胞间通讯、组织、器官和病人等不同尺度的信息，如图1.1所示。这一复杂的模拟过程虽然部分可通过随机计算或微分方程来建模，但多数情况都需要借助诸如结构动力学、分子动力学以及量子力学等不可缺少的工具来进行。

系统药理学正是基于上述观念而建，并结合了来自于经典药理学、生理学、基于靶标的药物研发方面的成熟理念，因此可以成为联系药理学或生理学、新的系统级别和组学方法之间的纽带。系统药理学将跨学科的方法用于固有的多维问题，借助高精度的数学建模和复杂计算开展跨越多个空间和时间的尺度来建模，从而实现在生物化学和结构研究、细胞和动物实验、人类临床研究三个学科间的联系和综合。

图1.1 细胞内分子、生化网络到细胞间相互作用的多尺度特征和技术模型

1.4 系统药理学主要任务

目前药物开发已经陷入瓶颈，新药开发的难度越来越大。系统药理学根植于经典药理学和生理学，同时融合了分子和系统等多尺度概念。该方法允许从分子水平的药物复合物、信号传输转录，从网络水平的代谢网络、基因调控网络和蛋白网络，以及从整体水平的患者等各个水平在遗传学和环境方面建立精确的联系和作用规律，从而实现一个整合系统下的药物和机体相互作用的多级、多层次、时-空下的分析和研究。根据NIH在2011年提出的关于定量系统药理学白皮书，建议系统药理学从下列8个研究领域开展研究^[7]：

1）定量、精确描述药物的生化靶点、其所嵌入的网络以及小分子生物药物的药效。

2）研究引起药物在单细胞、组织和患者的蛋白质组、基因和环境方面出现差异的因素。

3）利用多样的临床和omics数据创建药效动力学生物指标，来揭示在不同的患者群体中影响药物多维模型效果的关键因素。

4）为了更好地确认靶标并减少第二阶段的失败，需要开发更好的用于临床前药理学研究的动物和细胞、组织模型。

5）用化学方法重新建立细胞组织生理学，以促进复杂系统的药理学实验和表型筛选（细胞和生物模型）。

6）发展并支持QSP的信息互换，特别是在临床实验数据和电子医疗记录方面。

7）开发新的、多维的、跨越细胞生化模型和组织PK/PD模型间鸿沟的药理机制计算模型。

8）将失败分析法作为一种研究药物在临床实验研发失败的原因，以及如何避免在未来研发中出现此类情况的手段。

1.5 系统药理学和中医药

人体是一个复杂的生物网络系统，包括信号网络、代谢网络、蛋白质相互作用网络和基因调控网络等。由于生物网络的复杂性和稳定性，操作中通常针对网络系统中的多个节点（靶点）同时进行调节，以期达到理想的治疗效果。实际上已有研究表明，药物与作用靶点之间倾向于组成富集的网络，而不是孤立的一一对应关系。大多数药物通过多靶点发挥作用，且约有半数药物作用靶点与多种疾病相关，这样药物与疾病基因之间形成了复杂的交叉网络^[8,9]。有趣的是，中药恰是满足这种要求的一种多组分、多靶点的协同作用体系。

中药的成分研究已经具有上百年的历史，因为其成分复杂、系统庞大，所以从混合物体系上开展中药对机体的作用研究难度极大。目前中药药典中收集的常用植物药有700多种，其中多数草药的化学成分已基本被阐明。最近我们已经搜集、整理并构建了一个包含31,000多个化合物的中药分子数据库TCMSP（http:// www.tcmspw.com）。TCMSP采用系统药理学技术来识别药效物质、药物靶点并揭示疾病治疗机制，其最终目的是从系统水平及整体水平研究和解决中药药效学和中医药基础理论等关键问题。中药系统药理学旨在开发适用于中药复杂体系研究的、整合若干时-空尺度数据的数学和计算模型，建立模型内多个元素（药物分子、靶标、细胞、组织、器官等）间的相互作用，借以阐明和预测药物疗效和毒性。并最终构建跨越分子、细胞、组织和患者间知识差异而创建的多维模型，实现评价靶标筛选和测试验证治疗思路的临床前和临床研究的系统理论和方法。

在本书中，我们将介绍如何将多学科技术整合起来，包括数学、计算科学、物理学、化学以及医药学等领域的技术；重点介绍如何将药效学、药动学、网络、组学以及系统分析综合起来，形成一个统一的、完整的、可供开展药物药效学的预测和验证研究的系统模型。此外，本书的应用部分将重点介绍如何利用系统药理学方法开展中医、中药研究。介绍如何用于阐明中药活性物质，发现靶点和揭示作用机制。此外也介绍了如何利用系统药理学开展新药开发和老药优化等研究。

参考文献：

[1] Wang Y, Li Y, Li Y, et al. Investigations into the analysis and modeling of the cytochrome P450 cycle[J]. The Journal of Physical Chemistry B, 2006, 110(20): 10139-10143.

[2] Zhou W, Li Y, Wang X, et al. MiR-206-mediated dynamic mechanism of the mammalian circadian clock[J]. BMC Systems Biology, 2011, 5(1): 141.

[3] Fang H, Li Y, Wang Y, et al. Dynamic Model and Regulatory Mechanism of Integrated ERK Signal Pathway Activated by Epidermal Growth Factor[C]//Natural Computation, 2008. ICNC'08. Fourth International Conference on. IEEE, 2008, 2: 348-354.

[4] Han Y, Li Y, Wang Y, et al. Dynamic analysis of feedback loops in extra-cellular signal regulated kinase signal network[C]//Computer Science and Information Engineering, 2009 WRI World Congress on. IEEE, 2009, 1: 543-551.

[5] Kitano H. Computational systems biology[J]. Nature, 2002, 420(6912): 206-210.

[6] Dallon J C. Multiscale modeling of cellular systems in biology [J]. Current Opinion in Colloid & Interface Science, 2010, 15(1): 24-31.

[7] Sorger P K, Allerheiligen S R B, Abernethy D R, et al. An NIH White Paper by the QSP Workshop Group–October, 2011[J]. 2011.

[8] Yıldırım M A, Goh K I, Cusick M E, et al. Drug—target network [J]. Nature Biotechnology, 2007, 25(10): 1119-1126.

[9] Yu H, Chen J, Xu X, et al. A systematic prediction of multiple drug-target interactions from chemical, genomic, and pharmacological data [J]. PLoS One, 2012, 7(5): e37608.

 

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