药理虚拟人关键理论和技术
(Pharmacologically-based virtual humans)

一、药理虚拟人研究体系

    采用生物数学、统计物理等技术，开展人体ADME/Tox预测，整合器官水平的PBPK模型，建立细胞-分子网络的动态耦合技术，实现跨微观（分子、生化网络）到宏观（组织、器官）的多尺度模拟理论和数学方法；藉此系统、动态研究模型内多个元素（药物分子、靶标、细胞、组织、器官等）之间的相互作用；构建跨越分子、细胞、组织和患者间知识差异的多维模型，实现评价临床前和临床研究的系统理论和方法。最终为疾病机制认识和新药开发服务。

ADME/t系统理论、技术集成、与应用


其基本理论框架如下图所示：

参考：1）王永华，杨凌，基于系统药理学的现代中药研究体系，世界中医药，２０１３年７月第８卷第７期

    2）Brief Bioinform (2013) doi: 10.1093/bib/bbt035

3）王永华等，一种中药系统药理学分析平台及分析方法，专利号：201310031897

二、TCMSP应用案例

  1. 中医基础理论研究

    • 君臣佐使：从活性分子、靶标、网络、系统角度再认识中药复方配伍规律。

      参考：Journal of Ethnopharmacology online: http://dx.doi.org/10.1016/j.jep.2013.09.018

    • 补气补血：从系统角度揭示补气补血的分子基础(药物、靶标、通路)。

      参考：A systems-pharmacology analysis of herbal medicines used in health improvement treatment: predicting potential new drugs and targets," ETCMSP应用-Based Complementary and Alternative Medicine， in press。

  2. 复方和饮片研究

    • 复方丹参方：PLoS ONE, 2012;7(9):e43918.

    • 郁金方：Int. J. Mol. Sci. 145 (2013), pp. 1-1

    • 中药治疗心血管病机制： 1）Journal of Ethnopharmacology, 2013, in press. 2） Int. J. Mol. Sci. 2012;13(10):13501-20.

    • 中药双向作用机制： Integrative Biology. 2013 Jan 28;5(2):351-71

    • 甘草作用机制研究：Journal of Ethnopharmacology, 2013;146(3):773-93

    • 中药联用协同增效机制：Evidence-Based Complementary and Alternative Medicine. 2012:519031

  3. 新药开发

    4.     采用反向打靶技术，系统分析和药物组合增效技术，开展新药复方配伍研究。

        参考：1）一种治疗心脑血管疾病的中药及其制备方法。发明人：王永华，李鹏，汪纪楠，周伟，    申请号：201310031971.8        

         2）Journal of ethnopharmacology,         DOI:10.1016/j.jep.2013.07.001

三、TCMSP技术模块

[Note: 下列技术参考文献均为本室已发表论文]

a) 药物ADME计算

l  脂水分配系数(LogP)

l  药物水溶性(LogSw)：

l  小肠吸收(HIA)：

l  CaCo-2细胞渗透性(Caco2):

l  血浆蛋白结合(PPB)：

l  胃酸稳定性(SS)：

l  血脑屏障(BBB)：

l  口服生物利用度(OB)：主要针对中药口服药物的OB预测，

    参考：Int. J. Mol.Sci. 2012, 13(6),6964-6982

l  药物半衰期(HLP): 主要针对中药注射液开发的技术。

l  P450酶(3A4，2D6 和2C19)代谢产物(CYPsp) ：主要获得3个P450亚酶的代谢产物预测

    参考：1）Journal of MolecularStructure: THEOCHEM,2004, 710: 215-221

          2）InternationalJournal of Molecular Sciences, 2007, 8: 166-179

          3）Bioorganic &medicinal chemistry letters, 2009, 19(3): 803-806

         4）Journal of computational chemistry, 2010, 31(9): 1822-1831

l  P-gp 底物和抑制剂(PgpSI)：识别Pgp底物和抑制剂

    参考：1）Journal of Chemical Information and modeling, 2005, 45(3): 750-757；

     2）Journal ofComputer-Aided Molecular Design, 2005, 19(3): 137-147

     3) Soft Matter, 2012, 8: 2915-2923

l  P450 3A4 Km 预测 (CYPKm):该方法计算CYP3A4底物代谢Km

   参考：Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2005, 15: 4076-4084

b) 药物分子毒性预测

l  环境毒性(ETp)：大规模预测化学分子的环境毒性

  参考：QSAR & combinatorial Science, 2009, 28: 1418-1431

l  分子生物富集因子(BF):预测化合物富集因子BioconcentrationFactor

  参考：1）SAR and QSAR in Environmental Research, 2008,19(3-4)

        2）Molecular Diversity, 2008, 12:157–169

l  雄、雌激素受体结合(RB): 预测化合物和激素受体的结合强度，识别是否可能为抑制剂或激活剂

  参考：1）Molecular Diversity, 2008, 12: 93-102

        2）QSAR & Combinatorial Science, 2009, 28(10):396-40

        3）Expert Opinion on Drug Discovery, 2010, 5: 21-31

   4) International Journal of Molecular Sciences, 2010, 11(9):3434-3458

   5) Proteins: Structure, Function, and Bioinformatics, 2011, 79: 1154-1171

   6) Molecular Diversity, 2011, 15(4): 877-887

c) 药物网络靶标识别(网络药理学和网络毒理学)

l  网络药物-效靶预测(DrugTarget): 基于化学、基因组学、药理学和系统分析技术构建的大规模分子网络靶标预测技术

参考：1、PLoS ONE,7(5):e37608

2、RNA, 2011,17: 1511-1528

3、Nucleic Acids Research, 2012,1–11. doi:10.1093/nar/gks517

4、Journal of Structural Biology,2012, 177: 358-366

5、Proteins: Structure, Function, andBioinformatics. 2012, 80: 382-397

 

l  网络药物-毒靶预测(ToxinTarget)：基于化学、基因组学、毒理学和系统分析技术构建的大规模毒物-网络靶标预测技术

参考：1、Toxicology, 2013，304:173-84.

d) 药物靶向优化(DrugTO)

  针对几类重要的药靶开展抑制剂精确预测和优化分析

1）Hepatitis CVirus NS5B 聚合酶抑制剂

   参考：1、Current Medicinal Chemistry, 2010, 17:2788-2803。

   2、CurrentMedicinal Chemistry, 2011, 18(26):4019-4028）

2）Respiratory Syncytial Virus(RSV)抑制剂

   参考：International Journal of Molecular Sciences, 2011, 12(2): 1259-1280）

3）Aurora 激酶抑制剂

   参考：1、Journal of Molecular Modeling. 2011, DOI:10.1007/s00894-011-1042-3。

     2、PLoS ONE, 2011, 6(2):e16757）

e) 靶标-通路-疾病网络构建和分析

1)     网络构建和拓扑分析(NetAna)：提供关键节点、通路识别，模块和功能分析

参考：1、Brief Bioinform (2013) doi: 10.1093/bib/bbt035

 2、PLoSONE, 2012;7(9):e43918.

 

2)     动力学网络构建和系统分析 (NetDyn):借助微分动力学技术构建网络，开展网络敏感度、鲁棒性分析、开展网络随机模拟(stochastic simulation)、含时控制分析等。

参考：1、BMC Systems Biology, 2011, 5:141

           2、The journal ofphysical chemistry. B., 2007, 111 (16): 4251-4260

 3、The journal of physical chemistry. B., 2006,110: 10139-43

 4、BioSystems, 2010, 100(1): 31-38.

f) 系统药理学数据库和技术集成

数据库：TCMSP （/tcmsp.php）

参考：1. Journal of Cheminformatics 2014, 6:13  doi:10.1186/1758-2946-6-13

          2. Journal of Ethnopharmacology, 2013;146(3):773-93

四、对外合作和技术服务

 1）实验室提供全套的饮片、复方系统药理学分析

 2）提供中药/单一化合物的全套ADME/T 分析

 3）提供中药/化合物全套 drug-target-pathway-network-disease网络药理学分析

 4）提供基于网络靶标的活性分子筛选和中药复方优化分析

 

联系方式：

Email: yh_wang@nwsuaf.edu.cn

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